Фармакологични характеристики на дексмедетомидин и приложението му при следоперативен делириум при пациенти в старческа възраст

Следоперативен делириум се отнася до делириум, който възниква при пациенти след хирургични процедури. Основните му характеристики са нарушения в нивото на съзнание и когнитивно увреждане, с големи колебания в състоянието и сравнително кратък ход на заболяването. Дексмедетомидин (DEX) е нов тип седативно хипнотично лекарство, което има ефект на инхибиране на симпатиковата нервна система, седация, умерена аналгезия, намаляване на дозата на анестетика и намаляване на следоперативния делириум.

През последните години дексмедетомидинът се използва все по-често за профилактика и лечение на следоперативен делириум (POD) при пациенти в напреднала възраст. Тази статия обобщава и обобщава фармакологичните характеристики на дексмедетомидин и свързаните с него приложения при следоперативен делириум при пациенти в напреднала възраст. Делириумът е често срещано усложнение след голяма операция. Според литературни доклади, честотата на следоперативния делириум при пациенти в напреднала възраст над 65 години е 54,4%, значително по-висока от тежките следоперативни усложнения като инфаркт на миокарда и дихателна недостатъчност.

Появата на постоперативен делириум може да има серия от неблагоприятни ефекти върху пациентите, включително продължителен престой в интензивното отделение, увеличени разходи за хоспитализация, повишена честота на периоперативни усложнения и дългосрочен спад в когнитивната функция. Дексмедетомидинът е силно селективно лекарство α 2-рецепторни агонисти, които могат да действат съответно върху централната и периферната нервна система, като оказват добри анти-тревожни, седативни хипнотични, умерени аналгетични и други ефекти. Те се използват широко в клиничната практика като седативни адюванти за трахеална интубация при хирургични пациенти, поддържане на анестезия и механична вентилация при пациенти в интензивно отделение.

Многобройна литература потвърждава, че дексмедетомидинът има противовъзпалителни и невропротективни ефекти, които могат ефективно да облекчат мозъчната исхемия-реперфузионно увреждане и да намалят честотата на следоперативен делириум. Скорошно проучване установи, че в плацебо-контролирано проучване на дексмедетомидин и физиологичен разтвор, употребата на дексмедетомидин може да намали честотата на следоперативен делириум при пациенти в напреднала възраст, подложени на несърдечна хирургия, с 50% в сравнение с контролната група. Тази статия обобщава поредица от подходяща информация за фармакологичните характеристики на дексмедетомидин хидрохлорид и приложението му при следоперативен делириум при пациенти в старческа възраст, за да предостави по-изчерпателни насоки в клиничната работа.

1. Следоперативен делириум

Следоперативният делириум е мозъчна дисфункция, причинена от различни фактори, включително напреднала възраст, предоперативно когнитивно увреждане, съпътстващи заболявания с други заболявания и травматичен стрес, всички от които могат да увеличат честотата на следоперативния делириум. Следоперативният делириум се проявява главно като нарушение на нивото на съзнание, дефицит на вниманието и когнитивно увреждане. Клиничните му прояви имат две различни характеристики, а именно остро начало и променлив ход на заболяването. Острата поява се отнася до внезапна поява на симптоми в рамките на часове или дни.

Флуктуациите в състоянието се отнасят за симптоми, които често се появяват, изчезват, влошават се или облекчават в рамките на 24 часа, със значителни флуктуации и междинен период на будност. Честотата на следоперативния делириум при пациенти в напреднала възраст е висока, но клиничните проучвания показват, че 40% от следоперативния делириум може да бъде предотвратен. При пациенти, които вече са имали следоперативен делириум, трябва да се спазва принципът за ранно откриване и лечение, като се полагат най-големи усилия за намаляване на тежестта на делириума и съкращаване на продължителността на появата на делириум. Понастоящем няма ясен консенсус относно патогенезата на делириума. Широко проучените и признати теории включват теорията за възпалителния отговор, теорията за отговора на стреса, теорията за циркадния ритъм и холинергичната теория.

2. Фармакологични характеристики на дексмедетомидин

Дексмедетомидин, химично наименование 4- [(1S) -1-(2,3-диметилфенил) етил] -1Н-имидазол, е десният енантиомер на медетомидин и е често използван висок избор в клиничната практика на α 2 адренергични рецепторни агонисти имат анти-тревожни, седативни, хипнотични и аналгетични ефекти.

2.1 Ефекти върху централната нервна система: Седативният и хипнотичен ефект на дексмедетомидин се проявяват чрез действието му върху рецепторите locus coeruleus α 2 на мозъчния ствол, предизвикващи физиологични реакции на сън. Аналгетичният ефект на дексмедетомидин се постига чрез въздействие върху locus coeruleus, гръбначния мозък и периферните органи α, осъществявани чрез 2 рецептора.

Проучване върху хирургия на мозъчни тумори показа, че седативният и аналгетичният ефект на дексмедетомидин може да намали скоростта на мозъчния метаболизъм и мозъчния кръвоток при пациенти с мозъчни тумори, да понижи вътречерепното налягане, да улесни ранната екстубация след операция и също да намали употребата на анестетици и опиоидни лекарства . В допълнение към конвенционалните седативни, хипнотични, анти-тревожни и аналгетични ефекти, дексмедетомидинът има и някои невропротективни ефекти върху мозъка (механизмът на невропротективните ефекти на дексмедетомидин ще бъде разработен подробно по-долу).

2.2 Ефекти върху дихателната система: Дексмедетомидинът има лек ефект върху дихателната система, като същевременно проявява седативен и хипнотичен ефект. Този седативен и хипнотичен ефект е подобен на физиологичния сън, а промените във вентилацията също са подобни на нормалния сън, така че има по-малко респираторна депресия. В експеримент, сравняващ кръвните концентрации на ремифентанил и дексмедетомидин in vivo, кръвната концентрация на дексмедетомидин достига 2,4 μG/L, не е наблюдаван респираторен инхибиторен ефект на дексмедетомидин. Въпреки това, дексмедетомидин може да причини обструкция на дихателните пътища чрез отпускане на напрежението на фарингеалните мускули и все още е необходимо внимателно наблюдение при клинично лечение, за да се избегнат нежелани събития.

2.3 Ефекти върху сърдечно-съдовата система: Ефектите на дексмедетомидин върху сърдечно-съдовата система се проявяват главно в забавена сърдечна честота и намалено системно съдово съпротивление, което води до намален сърдечен дебит и хипотония. Ефектът на дексмедетомидин върху кръвното налягане може да се прояви като двупосочен ефект, като ниските концентрации на дексмедетомидин намаляват кръвното налягане, а високите концентрации на дексмедетомидин увеличават хипертонията.

Най-честите нежелани реакции на дексмедетомидин са появата на сърдечно-съдови нежелани реакции, главно включително хипотония и брадикардия. Основната причина е, че дексмедетомидинът стимулира сърдечните α 2 рецептори, инхибира симпатиковата нервна система, което води до рефлексивна брадикардия и поява на хипотония. За нежелани реакции като хипотония и брадикардия, причинени от дексмедетомидин, методите на лечение включват главно забавяне или спиране на инфузията на лекарството, ускоряване на заместването на течности, повдигане на долните крайници и използване на вазопресорни лекарства (като атропин и глюкурониев бромид). В допълнение, изследванията са установили, че дексмедетомидин също има известен защитен ефект върху исхемичния миокард след оклузия на коронарния кръвен поток.

3. Приложението и недостатъците на традиционните лекарства при следоперативен делириум при пациенти в напреднала възраст

3.1 Антипсихотични лекарства: Предишни проучвания са установили, че ниските дози халоперидол могат да намалят честотата на следоперативен делириум при възрастни пациенти в интензивното отделение. С развитието на диагностичната технология и многоцентровите широкомащабни изследвания през последните години резултатите от изследванията показват, че халоперидол не може да намали честотата на делириум при критично болни възрастни пациенти, нито може да подобри краткосрочната преживяемост на възрастните пациенти които вече са преживели следоперативен делириум. Халоперидол има неблагоприятни реакции към централната нервна система и сърдечно-съдовата система по време на употреба, като реакции на екстравертебралната система, удължаване на QT интервала, аритмия, хипотония и др. Следователно в клиничната практика не се препоръчва използването на този тип лекарства като рутинно лекарство за предотвратяване на делириум.

3.2 Инхибитори на холинестеразата: Въпреки че множество проучвания показват връзка между холинергичен дефицит и делириум, множество проучвания показват, че инхибиторите на холинестеразата нямат ефект върху предотвратяването на следоперативен делириум при пациенти в напреднала възраст. Понастоящем употребата на инхибитори на холинестеразата в клиничната практика не се препоръчва за превенция и лечение на следоперативен делириум при пациенти в напреднала възраст.

3.3 Бензодиазепинови лекарства: За делириум, причинен от спиране на алкохола или спиране на бензодиазепинови лекарства, това лекарство може да се използва. При пациенти с обикновен делириум или високорискови пациенти с делириум, които нямат алкохолна абстиненция или абстиненция от бензодиазепинови лекарства, употребата на това лекарство може да увеличи риска от делириум. Поради това не се препоръчва използването на този тип лекарства за рутинно лечение на делириум.

4. Приложение и предимства на дексмедетомидин при следоперативен делириум при пациенти в старческа възраст

4.1 Мозъчна невропротекция: Като нов вид седативно и хипнотично лекарство, дексмедетомидин все повече се използва в клиничната практика. Хофман и др. откриват за първи път при експерименти с животни, че дексмедетомидинът има невропротективен ефект върху мозъка, който може да бъде обратен на α 2-адренергичния антагонист атемизол. Рандомизирано двойно-сляпо плацебо-контролирано проучване от Su et al. установиха, че профилактичната употреба на ниска доза дексмедетомидин (0-1 на час) μ G/kg може ефективно да намали честотата на делириум при пациенти в интензивно отделение в напреднала възраст 7 дни след операцията.

Караско и др. установиха, че в сравнение с халоперидол, дексмедетомидин може да съкрати времето на престой и да намали честотата на делириум при пациенти без механична вентилация в интензивното отделение. Понастоящем има много изследвания върху защитния механизъм на дексмедетомидин върху мозъчните нерви. Голям брой литературни източници потвърждават, че дексмедетомидинът упражнява главно невропротективни ефекти върху мозъка чрез инхибиране на симпатиковата нервна активност, намаляване на концентрацията на катехоламин, инхибиране на освобождаването на глутамат и регулиране на клетъчната апоптоза.

4.1.1 Инхибиране на активността на симпатиковата нервна система: намаляване на концентрацията на катехоламини: Дексмедетомидин може както да инхибира активността на симпатиковата нервна система, така и да действа директно върху клетъчните тела и дендритите на моноаминовите неврони в мозъчните α 2 рецептори, намалявайки освобождаването на катехоламини от норепинефрин нервни окончания. Дексмедетомидинът може да намали освобождаването на възпалителни фактори и цитокини при плъхове, предизвикани от ендотоксин, чрез инхибиране на симпатиковата нервна система и намаляване на реакциите на стрес в тялото. Дексмедетомидинът може да облекчи съдовия спазъм, причинен от субарахноидален кръвоизлив при зайци, като инхибира освобождаването на катехоламини в мозъчната тъкан и има защитен ефект при мозъчно увреждане.

4.1.2 Балансирана концентрация на калциеви йони: Инхибиране на освобождаването на глутамат: Исхемията и хипоксията могат да причинят освобождаване на възбуждащи аминокиселини (като глутамат) в мозъка. Високите концентрации на глутамат могат да причинят прекомерно възбуждане на N-метил-D-аспартат рецепторите в невроните, което води до приток на калциеви йони и активиране на калциево-зависими протеази, причинявайки увреждане на цитоскелета и увреждане на свободните радикали. Дексмедетомидин може да активира пресинаптичната мембрана α 2-AR, инхибира N-тип волтаж-зависими калциеви канали и директно инхибира притока на калциев йон; В същото време той може също да отвори външни калиеви канали, да деполяризира пресинаптичната мембрана, индиректно да инхибира притока на калциев йон и по този начин да инхибира освобождаването на глутамат.

4.1.3 Регулиране на клетъчната апоптоза: Клетъчната апоптоза е активна програмирана смърт на многоклетъчни организми, контролирана от множество гени, включващи главно каспаза-1, каспаза-3 и т.н. Отделен експеримент установи, че дексмедетомидинът може да инхибира експресията на каспаза-3, предотвратява въздействието му върху дългосрочната неврокогнитивна функция и облекчава исхемично-реперфузионното увреждане в белите дробове на плъхове.

4.2 Намаляване на дозата на анестетика: Дексметомидинът често се използва като допълнение към анестезия в клиничната практика и има синергичен ефект с инхалаторни анестетици, пропофол, мидазолам и опиоиди. Когато се използва заедно, може да намали дозировката на други анестетични лекарства. Според литературни доклади, инхалаторни анестетици като севофлуран и изофлуран могат да повишат пропускливостта на кръвно-мозъчната бариера (BBB), като по този начин насърчават появата и прогресията на следоперативния делириум.

Дексмедетомидинът активира α 2 рецепторите на централната нервна система, може да подобри дисфункцията на хипоталамо-хипофизно-надбъбречната ос (HPA), да отслаби реакцията на стрес и да облекчи увреждането на сензорните и двигателните системи след анестезия със севофлуран.

4.3 Поддържане на хемодинамичната стабилност: Пациентите в напреднала възраст, особено тези със съпътстващи заболявания като хипертония и коронарна болест на сърцето, трябва да обърнат внимание на поддържането на хемодинамичната стабилност по време на операцията, за да избегнат драстични колебания в кръвното налягане. При операция на краниотомия силната болкова стимулация може да активира симпатиковата нервна система, причинявайки значително повишаване на кръвното налягане и вътречерепното налягане. Изследванията на Sanders et al. показват, че прилагането на дексмедетомидин на пациенти с обща анестезия, подложени на резекция на интракраниален тумор, може да намали тежките хемодинамични флуктуации по време на краниотомия, дисекция на скалпа и други процедури, както и да намали дозировката на антихипертензивните лекарства.

5. Препоръчителен метод и дозировка на дексмедетомидин при следоперативен делириум при пациенти в старческа възраст

Доказано е, че както интраоперативната адювантна седация, така и следоперативната седация в интензивното отделение с дексмедетомидин намаляват честотата на следоперативния делириум при пациенти в напреднала възраст и съкращават продължителността на следоперативния делириум. Европейският съюз одобри дексмедетомидин за седация при възрастни пациенти. Най-честата нежелана реакция от инфузия на дексмедетомидин е появата на сърдечно-съдови инциденти, главно включително хипотония и брадикардия. При клинична употреба трябва да се обърне специално внимание на появата на хипотония и брадикардия при пациентите. Въпреки че подобни ситуации имат ниска честота в клиничната практика, те все пак трябва да се приемат сериозно и да се предотвратяват, за да се избегне предизвикването на сърдечен арест. При възрастните хора често се наблюдава намалена бъбречна функция. Когато се използва дексмедетомидин, който се екскретира главно през бъбреците, трябва да се обмисли бавно инжектиране от 0,5 за време на μ G/kg, инфузия за повече от 10 минути или не се използва натоварване за превенция.